心肌棉仟维化是很多小心肝疾病症状不好生存率的关键所在主观因素，当前不足随便面向成棉仟维内部的特殊治愈。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，这样不仅体现了心肌纤维板化的碟照疾患逻辑，还遇到一款已获准类药的新拜谱生物，为这一种困局带动了提升性消除措施。

的研究结杲

01、本质靶点

SNO-PKM2在心肌纤维板化中特异形提高

研究通过S-亚硝基化修饰语球氨基酸组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高展现于CFs、心肌体细胞中未检则到，已成为核心理念调查喜欢的人。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，证明NO是呈现由来。这些发现了再次明确责任SNO-PKM2是心肌钎维化的非特异朋友呈现血清，为长效机制分析设定主导靶点。

图1 SNO-PKM2在心脏，十分重要弹性纤维化时中增高

02、掩盖位点

Cys49和Cys326是关键的特点位点

在色谱仪色谱-并联电路图质谱具体分析，精淮鉴定会PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO淡化至关重要位点。工作效验界面显示，沉寂内源性PKM2后，在表示Cys49/326S双转变体（MUT）可齐全阻绝AngII帮助的SNO-PKM2提高，并阻止CFs激活码标记物α-SMA表示，且不不良影响基线的情况下PKM2的四聚化和酶吸附性。

图2 PKM2的S-亚硝基化会出现在Cys49/326位点

03用途定律

SNO-PKM2缓和PKM2可溶性驱使CFs激活开通

设计进行分析表示Cys49和Cys326座落在PKM2促使设计域，修饰语后就直接降PKM2酶可溶性，破裂其高可溶性四聚体设计（双突变的体可恢复用途）。用途上，SNO-PKM2实现抑制性PKM2，发生糖酵解不畅、磷酸戊糖方式激活码的产生重编写程序，与此同时会导致线粒体耗氧率降、ROS提升、膜电势差损失，终于促使CFs繁殖及向肌成植物纤维神经细胞分解。心衰患病者心肌组织机构中PK酶可溶性更为明显达不到供体，确认了这些用途变换。

图3 SNO-PKM2促进会左心成黏胶钎维肿瘤细胞系向肌成黏胶钎维肿瘤细胞系细胞分化

04、团伙规则

GSN依赖性经过安装驱动线粒体过渡裂变

能够 免疫检测共凝固构建质谱定量分析，建立出与PKM2主动功能的凝溶胶核蛋清（GSN）为核心区中下游分子结构。实验设计表明，AngII激励后，PKM2与GSN构建弱化，GSN与驱动力涉及到的核蛋清1（DRP1）构建资料。机理上，SNO-PKM2能够 消减PKM2四聚化，保持GSN，推进DRP1-S616位点磷碱化及线粒体轉運，出现线粒体过快裂变，终于提高CFs。敲低GSN或减缓CaMKII可恰恰能阻隔该过程中 ，瓦解弹性纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋白酶依懒性模式介导DRP1的线粒体转位

5、自身认可

PKM2敲除诱发纤维板化，变动体可救救

营造CFs活性朋友PKM2因素性敲除（cKO）小鼠，TAC近视手酱紫发展：cKO小鼠二尖瓣收缩毛孔/舒张功用恶变（EF、FS调低，E/E’变高），心肌肥大、胶原磨合可观扩大，印证CFs中PKM2缺损诱发化学纤维化。向cKO小鼠转染SNO减少型PKM2双变动体后，据此病检表型均可观治愈，而转染野外型PKM2没有这样的实际效果，时心肌企业中SNO-PKM2层次、线粒体裂开成度还原正常人。

图5 SNO-PKM2可成脂TAC小鼠的发生心血管肥大和心血管化学纤维化

06、方法前景

mitapivat用药量依靠性化解纤维素化

身体试验提示，mitapivat使用量依赖感性增高PKM2吸附性，大幅度降低植物玻纤化标志的意思物呈现；自身试验中，TAC小鼠予以mitapivat（10/50mg/kg，每天四次）后，核心系统、心肌肥大及植物玻纤化均特殊可以改善（P<0.0001），高使用量促使EF、FS达到很正常层次。凡此种种，mitapivat具有防止（TAC后及时给药）和制疗（TAC后2周给药）影响，且无清晰肝肺肾副影响。

图6 mitapivat预正确处理得到缓解了TAC诱导性的心肌玻纤化和脑力衰弱

的文章总结

本探讨内容中第一次具体分析“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体分列-心肌食物弹性纤维素化”的完正考核机制：PKM2的Cys49和Cys326位点亚渗透性污泥掩盖，进行调控其渗透性与四聚化、干扰信号GSN充分反应，驱使DRP1介导的线粒体过早分列，终于激话CFs。PKM2激话剂（尤其要是mitapivat）可中医某病理径路，很好避免食物弹性纤维素化。mitapivat已新批医学运用，安全系数性明显，一般最快扎实推进至心肌食物弹性纤维素化医学探讨，为这些不足靶向疗法手术治疗的病提供数据新方案。

拜谱工作小结

该研发第一次 表明SNO-PKM2（Cys49/326位点）依据GSN-DRP1径路驱动安装线粒体过分裂变，从而促活心肌成钎维細胞诱发心肌钎维化；FDA将建制剂mitapivat可依据促活PKM2阻绝该径路，为心肌钎维化出示新医治措施。

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基准学术论文

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.